北京雀斑治疗医院 http://baidianfeng.39.net/a_yqhg/210117/8598817.html大家好，今天推荐一篇发表在EuropeanJournalofMedicinalChemistry上的文章（DOI:10./j.ejmech..）.文章的通讯作者是来自天津科技大学生物技术学院食品营养与安全国家重点实验室的王敏教授和方简佩教授。T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种造血系统恶性肿瘤，占成人的25%，儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)病例的15%。T-ALL的主要治疗方式还是化疗，但由于复发率较高且对化疗反应不佳，所以有必要改善T-ALL患者的治疗策略。人参含有包括人参皂苷在内的各种生物活性化合物，作为传统药用植物已被广泛使用了数千年。据报道，人参皂苷Rh2（图1）可提高免疫功能，并表现出抗肿瘤活性，20位S构型的Rh2皂苷的抗癌作用强于20位R构型。肠道微生物群与免疫系统合作，在生理条件下维持内部环境和体内平衡的平衡。转基因生物稳态失调会损害肠上皮屏障，引发宿主免疫紊乱，从而致癌。最近的研究报告了白血病患者肠道微生物群的数量减少和菌群失调，这涉及到引起免疫系统的改变和白血病的发展。因此，调节肠道微生物群可能成为白血病治疗的治疗目标。图1.20(S)-Rh2人参皂苷的化学结构.（图源：EuropeanJournalofMedicinalChemistry，Fig.1）首先，作者进行了小鼠体内实验，发现人参皂苷Rh2缓解SCID/NOD小鼠不活跃，毛发混乱，体重减轻等症状，增加血液和骨髓中CD3和CD45阳性细胞（图1）。流式细胞仪结果显示，用Rh2处理的小鼠血液中CD3和CD45阳性细胞的百分比显著降低。免疫组织化学染色显示，Rh2组小鼠的骨髓中CD3和CD45的表达水平降低。图2.Rh2在T-ALL小鼠中的抗肿瘤作用（图源：EuropeanJournalofMedicinalChemistry，Fig.2）接着，作者进一步研究Rh2抗T-ALL的作用。小鼠脾脏淋巴细胞浸润的实验结果显示，Rh2组中小鼠脾脏趋向正常，脾指数降低。小鼠脾脏中CD3和CD45的表达水平降低，表明白血病细胞的浸润减少。PI3K/Akt途径是mTOR的关键上游激活因子，与T-ALL和免疫的病理生理学有关。Westernblotting实验表明，Rh2组的p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt和p-mTOR/mTOR的比率显著降低(图2)。这些结果表明Rh2通过抑制T-ALL小鼠的PI3K/Akt/mTOR信号通路来减轻脾中白血病细胞的浸润。图3.Rh2能够减轻T-ALL小鼠脾脏浸润.（图源：EuropeanJournalofMedicinalChemistry，Fig.3）接着，他们用酶联免疫吸附法测定了Rh2对脾脏免疫调节细胞因子和自然杀伤细胞的影响。与对照组相比，Rh2组IL-2,INF-γ和NK细胞的水平增加，IL-4、IL-6和IL-10水平降低（图4）。表明Rh2通过调节免疫因子增强脾脏的抗肿瘤免疫。
图4.Rh2调节T-ALL小鼠脾脏中的多种细胞因子.
（图源：EuropeanJournalofMedicinalChemistry，Fig.4）
据报道，肠道微生物群与包括白血病在内的多种癌症的发展相关。因此，利用16SrRNA基因测序分析，作者发现在对照组与Rh2组的总共个OTU中，有个OTU由对照组和Rh2组共享，剩余的个和个OTU分别为各组独有的。在Rh2组中Chao1丰富度与Shannon多样性下降。接着分析并比较了对照组和Rh2组在不同分类水平上的转基因组成。在Rh2组中Firmicutes和Proteobacteria减少，Firmicutes/Bacteroidetes比率也降低（图5）。Rh2处理组小鼠中,Akkermansia,Lactobacillus和Lachnospiraceae_NK4A组的相对丰度显著高于对照组小鼠，Parabacteroides和Alistipes的相对丰富度下降（图6）。这些变化表明Rh2改变了T-ALL小鼠的肠道菌的组成。图5.Rh2对T-ALL小鼠肠道菌组成在门水平上的影响。（图源：EuropeanJournalofMedicinalChemistry，Fig.5）图6.Rh2对T-ALL小鼠肠道菌组成在种水平上的影响。（图源：EuropeanJournalofMedicinalChemistry，Fig.6）接下来作者进一步查看了Rh2对T-ALL小鼠肠道内环境稳态的影响。HE染色显示，在Rh2组中，T-ALL小鼠肠上皮细胞增大和炎症细胞浸润减轻，腺体杯状细胞明显增多。免疫组化染色显示，Rh2组中的上皮细胞排列较对照组整齐、结肠组织炎症减弱。小鼠的结肠里，ZO-1,occludin和claudin-1的mRNA表达水平上调，B细胞分泌的IgA显著上调，增加了抗菌肽的表达包括Reg3b和Reg3g。这些结果表明了Rh2能改善T-ALL小鼠肠道内环境稳态（图7）。图7.Rh2能够改善T-ALL小鼠肠内环境稳态.
（图源：EuropeanJournalofMedicinalChemistry，Fig.7）
使用皮尔逊相关性分析研究具体肠道菌种与炎症因子表达之间的关系发现，Bacteroidetes，Verru